目录
五、生产过程的控制
、中间体和生产过程的控制
、关键中间体
3、核心中间体
4、最终中间体
5、返工
六、成品的控制
、抽样
、放行控制
七、固态原料药的控制
、固态原料药与生物利用度的关系
、多态现象
3、溶剂化物（包括水合作用）
4、粒度大小（和表面面积）
五、生产过程的控制、中间体和生产过程的控制相关法规要求在合成过程中选择一些中间环节实施控制（检测项目与参数要求），以保证合成和提纯工序顺利进行，并保证检测后的中间体适合于以后的加工。申请者可以根据对整个合成工艺的开发和确认的经验，自行确定对那些中间体或加工环节进行检测及进行那些检测项目。在早期的开发阶段，每一个步骤通常都进行了检验（至少是对反应的内容），每一个中间体至少都进行与纯度有关参数的测定，包括纯度的估计。随着合成经验的积累，应选择关键的反应步骤和中间体进行监控。在递交新药申请(NDA)时，生产过程的控制点应该已经选定，相关控制参数和检验方法也已确立，以满足法律的要求。
这里描述的整个操作都是合成工艺验证的一个部分。应当解释选择相关控制点和中间体的根据。应当证明控制参数和检测方法对合成过程的控制是充分的。应当依据相关控制点（控制参数和检测方法）来提供控制参数范围的书面描述。通常，较宽的参数范围需要更严格的控制（参见：II.E.b.（回收和再加工））。
在新药申请(NDA)被批准后，随着经验的积累，可能需要修改生产过程的控制程序。该控制程序的改变需要额外的验证（参见：IV）。
设计控制为得是：
(a)证明已获得了想要生产的产品
(b)确定关键的物理特征（如：熔点、旋光度等）
(c)确定中间体的纯度和杂质
(d)确定收率是限定在通常的操作范围之内
在某些情况下，对中间体的控制是不可行的（如：它们处于溶液状态或直接加工成下一个化合物）。如有可能，检测也可仅限于对合成过程的监控（如：反应是否完成）。
上面所列的部分或全部生产过程中的控制在每一个控制点都应该符合控制检测
的要求。关键、核心和最后的中间体通常至少应当符合以上所列过程控制的要求。为减少最终的大规模清除，从第一个中间体到原料药本身,中间体的纯度应该逐渐提高。
、关键中间体应该用足够的细节（如详细描述其特征）描述任何关键中间体，并作为控制参数与检验的一个部分，对其进行严格的检查，其中还包括通过层析法，以避免忽略由替代合成方法产生的杂质。如此严格的检验无需经常进行，但是当供应商或合成发生改变时，要做以上检查。当关键中间体接近成为最终中间体时，对其进行的检测程度和纯度要求也应该增加。
3、核心中间体对核心中间体，应制定充足的规格，以保证能生产出所需的分子结构和纯度的最终产品。检测程序应该能够标明，所需要的转换（如：手性的引入或立体定向反应）已经按照预想的方式发生，并在预期的收率范围内，同时通过定量分析表明，不需要的材料（如：异构体、副产品、起始原料）已经限制在既定限度之内。
4、最终中间体关于最终中间体的规格和检验应该与原料药的规格和检验同样广泛和严格，因为这是最终反应前的最后监控纯度和杂质的机会。
5、返工对不符合加工规格要求的中间体，可以按照新药申请(NDA)中所描述的提纯方法进行进一步提纯。当采用替代的提纯方法时，获得的产品应象第一次一样，接受最后加工操作与检验。
FDA认识到，有时操作条件（如时间和温度）会偏离新药申请(NDA)中的描述。应当制定一个方案，规定当反应条件或操作控制参数超出通常的范围时（如：偏离或较小的背离），应当采用什么样的程序，来使该批中间体或原料药合格。该方案应该为确保该批产品合格所使用的额外分析检验。这样的检验应该比日常要求的控制参数和检验范围更广。如需要，可以使用非常规分析方法。例如,对超出正常条件的新原料药批产品（如：反应条件超出一般范围），应该按使用分析标准参照品是否合格的程序来进行检验。
对于母液的处理和二次回收应当制定控制程序并进行描述。参见II.D.3.d.。虽然重复使用母液和二次回收是常见的并被CGMP接受，当杂质含量积累时，它并不完全被接受的。同时，广泛的回收母液或反复回收是不鼓励的（参见：CGMP第IV节和“关于大宗药用化学物制造的现场检查指南”）。
母液的回收程序应该包括在批产品生产纪录中。新药申请(NDA)中应规定对不符合标准的原料药的再加工程序，这一过程通常是通过从最终溶媒中进行一次或多次再结晶来完成。不需要额外的分析检验。
不符合既定标准的单一批产品可以通过适当的程序来纯化，然后按照新药申请(NDA)中所描述的最终提纯过程处理，前提是，用于最终纯化的材料纯度，与通常加工情况下的材料纯度相同。
一些可再利用的散装原料药（如：累积的未使用的分析样品，未使用的批产品，由客户退回的产品）可以用同样的方法加工。
这些再加工的原料药应该接受如上面所描述的（如：对稍微背离正常加工条件下所生产出的原料药）额外分析检验。再加工操作和其原因应该记录。依照目前法规，在没有额外提纯(经过新药申请(NDA)所描述的最终提纯步骤的处理)情况下，为使不合格的批可再利用而进行的混批是不能接受的。
如果在新药申请（NDA）中没有提到，要经常使用某一标准的（经过验证的）再加工程序，对不合格原料药进行处理，那么，应提供这方面的补充资料。参见“化学原料药生产现场检查指南”。
当原料药要从制剂中回收时，应当参见“关于提交制剂产品生产和控制文件的指南”。这样的操作需要提供补充资料。
六、成品的控制相关法律要求制定规格参数和分析方法（如：新原料药的放行控制），以帮助确保原料药的特性、浓度、质量和纯度达到要求并且每批均一致。应该提交以下信息，以定义这些控制参数和检验方法。
、抽样CGMP条例中有关于抽样的描述（参见：IV）。应该描述抽样计划，制定该计划的依据；抽样应该满足相关统计学的考虑。
、放行控制对放行中可能使用的规格和检验标准，举例如下：
()外观/描述
()物理特性（如：熔化范围、旋光率、折射率、晶形、粒度）对有手性中心或其它结构要求的原料药，相关的控制参数和检验应该能够保证，所生产出原料药具有治疗活动所需特征。参见第III部分。
同样，当药物的固态特性（参见II.G），如：多态现象或分子大小，会影响生理学或药理学活性（如：药物的生物效率），则相关控制参数和检验应该提供对这些特性的适当的限度（无论是单独形式或混合物形式）。
(3)鉴别检查（如：红外线(IR)、核磁共振的(NMR)和质谱测定法(MS)）鉴别检查应该能够区别新原料药和相关化合物。如果只进行一个鉴别检验，应当首推红外线(IR)光谱（溴化钾颗粒）。其它的鉴别检验（如：紫外光谱，各种色析法的相对保留时间[R[f]或T[R]值]，将被认为是确认性的而不是专属性的。鼓励进行额外的（确认）检验，但多个确认性鉴别将能取代一个特定性鉴别。
(4)杂质档案和限度（也就是说明在原料中存在的起始原料、中间体、副产品、降解品、溶媒和其它杂质的情况，以及其它关于这些杂质的限度）如果通过适当的努力可达到的话，对杂质不仅应当检测其含量，还应当确认其是什么化合物。
在分析方法开发和验证中，应当解决下述问题:
该方法能够检测杂质与溶解杂质（如：方法的灵敏性和专属性）
定量和线性
杂质特性（如：起始原料、中间体、降解物）
分类(如：主要的或次要的、毒性的或较小毒性的、已知或未知的[如：还未被从化学上确定的])
杂质的分离纯化与结构证明（如：鉴别和特征），需要时与权威样品进行比较。在申请文件中杂质部分应该表明，上述各项都已考虑（如：新原料药中的杂质检验是充分的，并已做了合理的努力来鉴别和描述它们的特征）。
应该提供:、已知杂质的结构；、杂质的分析方法验证；3、杂质的规格与检测方法，参照II.F.3.节（参照标准）。
所有主要的杂质应分别限定。应该提供每一种杂质的单位的最大量。如果有杂质的毒性信息或已设立了毒性限度，应当提供这些信息。
在动物和临床实验中使用的每批原料药，应当提供杂质的分析结果列表，列出所有杂质（单个与总杂质，并包括那些未知的）。
（5）含量测定
如果可能，对原料药的含量测定应该有专属性，因为它也用于稳定性研究。可以用同样的方法测量原料药和杂质（如：HPLC法）。由于需要一个专属的鉴别检验，所以用合适的方法（如：色谱法）能控制杂质的可能干扰时，化验的专属性不是最重要的；在这种情况下，可以采用非专属性的化验方法，如：电位滴定。
新原料药DNA的制定一个含量的范围和杂质的限度，应该基于实际的生产结果（如：通过对单批产品的分析）。最好是按照实际储存条件下的化合物的稳定性，制定再检测日期。
微粉化的原料应该检测粒度与粒度分布，这些通常在日常化验中不包括在内。通常化验项目如下：
()水份含量或干燥失重
()炽残残渣
(3)残留溶媒
(4)重金属
应该提供一个合理的物料平衡控制标准
七、固态原料药的控制、固态原料药与生物利用度的关系有关法律要求，如果适用，应当用适当的控制参数来描述原料药的特征，以确保原料药的生物利用度（参见：CFR34.50(3)(ii),和30.5(e)[4--85版]）。一些原料药的固态特性（如：多晶型或无定型，溶剂化作用或水合作用，各种包涵性复合物，粒度或比表面积），可能极大地影响着固态和悬浮态形式的制剂药品的溶出度与生物利用度。这些性质对溶液制剂和水溶性高的原料药不是很重要。
对难溶性原料药（如：灰黄霉素、呋喃妥因），粒度的大小对药物的作用影响很大，粒度的大小不同也可能会影响原料药的毒性。
当存在生物利用度的问题或原料药是从多个来源获得时，鉴别、检验、控制固体形态的差异显得尤其重要。
提交新药申请（NDA）数据时，申请者应该已确定药品是否存在于多种固体形态以及其是否影响药品的溶出度与生物利用度，粒度的大小对药品的溶出度与生物利用度是很重要。没有必要用与合成工艺无关的技术去“制造”另外的固体形态。
申请者应该提供信息说明为何和怎样得出以下结论:
(a)当药品按照新药申请(NDA)中的方法进行生产和储存时，没有发生固体形态
改变；
(b)产生了不同的形态但没有导致生物利用度的问题
(c)多态现象、溶剂化作用或粒度大小对生物利用度有重要影响
应该简要描述化验方法并证明其是合适的。对于(a)和(b)两种情况，适用性是指有关程序能够检测和区分多晶型物（或溶媒化物）。对于情况(c)，适用性是指该程序可以检测和估计混合物中的多晶型物和溶剂化物，或者它可以测量颗粒尺寸。
为了生产所需要的固体形态的原料药，应该建立适度的生产和控制程序（如果需要，包括在线的中控）。应该强调的是，生产工艺（或储存条件）对生产特定的同质多形异构体或溶剂化物是直接相关的。控制方法只是决定结果。
当考虑具体的固体形态的差异时，就会发现其中有互相依赖的关系，因此，如有可能，应该对相同颗粒大小的样品进行比较。
、多态现象由于晶体点阵的分子排列不同，一些原料药以几种不同的晶型存在（多晶型物），这样他们显示了不同的物理性质。同样的原料药也存在于非晶形态中。这些不同的形态在熵能含量上不同，但在构成上相同。影响多态现象（或溶剂化物）的关键因素是最终溶媒和分离条件的选择。参见之前的注释(II.D..d.)。
当最终结晶溶媒发生改变时，必须有证据证明没有发生固体形态的转型改变。常规的储存条件以及一些产品的制造条件（如：药片压制或在颗粒化过程中使用一种有机溶媒）也会导致转型。问题是：晶型是否稳定，或它是否是依赖于时间和工艺？
应该用合适的分析程序来判断是否有多晶型态现象发生。以下是一些物理化学测量的例子和技术：
()熔点(包括：热态镜检法)
()红外线光谱（不在溶媒中）
(3)X光颗粒衍射
(4)热分析方法（如：差示扫描量热法(DSC)），示差热分析(DTA),热解重量分析TGA))
(5)拉曼光谱学
(6)比较的内在溶出速率
(7)电子显微镜扫描(SEM)
这些方法不是按其鉴别和测定能力排列的。申请者有责任选择方法用以提供有关多态现象的证据，如果生物利用度受到了影响，也应该提供和证明有关控制固体形态药品的规格和检验的适用性的内容。
3、溶剂化物（包括水合作用）制造和储存原料药的条件可能会导致离析或形成溶剂化物或水化的原料药。这通常可以通过干燥法检测，或者通过卡尔菲舍滴定法（对水合物）检测。其它方法(如：TGA)提供的信息可能也是必要的，因为有些溶剂化物通常在溶剂的沸点以上是稳定的。当溶剂化作用或水合作用影响到生物利用度时，应建立适当的制造和控制程序。
4、粒度大小（和表面面积）原料药的粒度分布和表面面积可能会影响药品的溶出度与生物利用度。所以，申请者要改变粒度分布和表面积以使药物具有更多的有利特性。对于难溶性的原料药（如：低于每毫升5毫克的）在标明检测限度的情况下，应当说明具有代表性粒度分布和任何改变程序后的粒度分布。也应该提供原料药粒度分布对溶出度（制剂产品）影响的情况。当原料药的粒度分布/表面积与制剂产品的生物利用度有关的时候，应该提供有关改变粒度分布/表面积的程序描述和用于检测的方法。同时应该提供用于生产的控制规格和控制方法。
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