胱氨酸结石
以下部分参考孙西钊教授的相关讲义。
胱氨酸结石是由先天性胱氨酸尿所致，属常染色体隐性遗传。胱氨酸结石是Wollaston于年在膀胱内首次发现的，它称这种来自膀胱的结石为“膀胱氧化物”（希腊语kystis）。Berzelius意识到这种复合物并非氧化物，但是他仍认为这种结石最初源于膀胱，所以他称之为胱氨酸。Friedman于年首次描述了它的化学结构。年，Garrod指出胱氨酸尿症是含硫氨基酸代谢异常的先天疾病。这种错误的观点一直持续到20世纪中期。后来的Dent和Rose的研究显示胱氨酸尿症患者的尿二碱基氨基酸排泄量异常升高而血中含量正常。Harris等人描述了胱氨酸尿症的基因学基础，包括指出它是常染色体隐性遗传病。Crawhall等人于年首次应用青霉胺治疗胱氨酸尿症。后来随着分子生物学的进步，发现了位于染色体2p上的转运分子rBAT，这使我们对胱氨酸尿症的发病机制有了进一步的认识。年首次报道负责编码rBAT蛋白的SLC3AI基因变异与I型胱氨酸尿症有关，由此开始了包括I型和非I型胱氨酸尿症的基因多重性变异的发现。
胱氨酸结石的患病率差异较大，胱氨酸尿症在世界范围内广泛发生。新生儿筛选系统评估胱氨酸尿症在英国的患病率为1：，澳大利亚为1：，西班牙1：，美国为1：。但是，这些结果中包括了非I型杂合子，所以结果可能偏高。居住于以色列的利比亚犹太教徒中患病率为1：，筛选系统显示利比亚犹太人学生中杂合子胱氨酸尿症占3%－4%。高加索人的患病率更高；男性和女性患病率相似。胱氨酸结石占所有泌尿系结石的1－2%，占儿童泌尿系结石的6－8%。发病的高峰期是30岁左右。目前胱氨酸尿症唯一明确的表现就是泌尿系结石。
胱氨酸结石起病年龄较早，占儿童肾结石的10-15%。在新生儿，总的患病率是1/，但受种族影响。在利比亚犹太人为1/，而在瑞典却为1/。纯合子胱氨酸尿约为1/0，而杂合子为1/20-1/。估计胱氨酸结石约占所有尿路结石的1%-2%，但其它研究认为这个估计值太低。Mandel等发现在美国退伍军人患病率约为0.6%。在儿科，胱氨酸结石占结石的6%-8%。似乎带有其它单基因病的患者与结石形成也相关，这些病人在年轻的时候就有结石形成的症状。在5岁前，儿童通常没有结石虽然尿胱氨酸水平很高。但是在接下来的5年里，约50%的儿童开始形成初发结石，另外25%的受累的患者在他们的青少年时期开始形成结石。
国际胱氨酸尿协会（ICC）提供了一份关于胱氨酸尿患者的统计信息。这些患者首次发病年龄在2-40岁，但中位数年龄在男性为12岁，女性为15岁。在3岁之前，男性更有可能发病。相应地，男性每年平均为0.42次出现结石事件，女性为0.21次。ICC数据里，位患者中有10位没有发展为结石病，但只有2位年龄超过40岁。ICC发现，如果不考虑表型和基因型，这些患者的临床症状是相似的。但在带有一样突变的同胞中存在性别差异。这种差异可能是由于其它结石风险因素造成的，环境和基因都可以影响发病风险。
一、胱氨酸尿的代谢特点
胱氨酸尿症是由于近端肾小管腔刷状缘对胱氨酸和二碱基氨基酸(鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸)重吸收机制障碍引起的遗传性疾病。近年来，分子生物学的迅速发展，使人们对胱氨酸结石的病理生理和遗传基因等方面有了更深入的认识。肾小管上皮的II型膜糖蛋白rBAT和b0,+膜转运体的协同作用负责胱氨酸的重吸收。SLC3A1基因和SLC7A9基因分别控制两种蛋白的表达，而这两种基因的变异则可引起胱氨酸重吸收障碍，从而导致胱氨酸尿症。
正常情况下，98%-99%的这些氨基酸在近端肾小管时被重吸收，但是经典胱氨酸尿症患者的重吸收障碍，些氨基酸负荷使这些氨基酸浓度逐渐升高，使远端肾单位处于酸性环境。当浓度超过酸性pH条件下的溶解阈时，胱氨酸(不包括其他二碱基氨基酸)开始析出，形成特征性的六角形胱氨酸结晶。结晶体可以常规地在这些病人的浓缩尿样里通过显微镜发现，而且通过B超经常在膀胱内发现无定形晶体。长期如此，这些在肾集合系统或尿路里的微晶体可以聚集为固态结石，但是决定这些事件的基因和环境因素仍未完全清楚。患者肠道和肾近端小管对这些氨基酸重吸收降低。肾重吸收缺陷发生在肾近端小管细胞顶质膜表面。这导致这些氨基酸排泄增加，并且促进尿液胱氨酸过饱和与结晶形成。
（一）胱氨酸的来源
胱氨酸的来源主要有两种：一种是肠内吸收，食物蛋白和寡肽在胰蛋白酶的作用下分解为胱氨酸，并经肠道吸收。另一种是体内蛋白转换，必需氨基酸甲硫氨酸可以转变为半胱氨酸和胱氨酸，两个半胱氨酸分子之间可通过形成二硫键变成胱氨酸。
（二）胱氨酸的吸收和重吸收
1、肠上皮
小肠上皮吸收胱氨酸有个过程。第一步是肠内刷状缘上的特殊转运机制转运氨基酸入上皮细胞，第二步是位于基底外侧膜的转运机制将胱氨酸转运入血。胱氨酸尿患者的粘膜活检已经证明单个肠内胱氨酸转运系统的存在。 在小肠，氨基酸和寡肽是食入蛋白经胰酶分解的最终产物，对于经上皮吸收氨基酸有两种转运机制。一种肠内刷状缘上的特殊转运机制转运氨基酸入上皮细胞，另一种是位于基底外侧膜的转运机制将氨基酸转运入血。胱氨酸尿症患者的粘膜活检已经证明单个肠内胱氨酸转运系统的存在。
正常情况下，氨基酸经肾小球自由滤过，并在近端肾小管几乎完全吸收。微灌注研究表明，近端肾小管是氨基酸重吸收的主要位点[5]。胱氨酸在近端肾小管的重吸收包括被动和主动过程，小管腔内的胱氨酸通过刷状缘膜进入近端小管细胞并通过基底外侧膜离开细胞[6]。在肾小管在重吸收过程中，多种转运蛋白介导氨基酸通过细胞膜，这些转运蛋白识别并结合氨基酸，运载氨基酸于细胞内外转运。正常情况下，氨基酸经肾小球自由滤过，并在近端肾小管几乎完全吸收。虽然有些氨基酸如L－组氨酸和L－甘氨酸具有更高的分级排泄率，分别为6%和3.5%，但是大多数氨基酸的分级排泄率低于1%，所以在尿液里的浓度都比较低。胱氨酸的分级排泄率为0.4%。微灌注研究表明近端肾小管是氨基酸重吸收的主要位点。
氨基酸包括胱氨酸在近端肾小管的重吸收包括主动和被动过程。小管腔内的氨基酸通过刷状缘膜进入近端小管细胞并通过基底外侧膜离开细胞。多种转运蛋白介导氨基酸通过细胞膜，这些转运蛋白识别并结合氨基酸，运载氨基酸于细胞内外转运。对于包括胱氨酸在内的有机溶质通过肾小球滤过时主要有两种肾脏转运系统。包括胱氨酸在内的有机溶质通过肾小球滤过时主要有两种肾脏转运系统。80%-90%的胱氨酸经非钠依赖性高能低亲和力系统重吸收，剩下10%-20%经低能高亲和力系统吸收。基础研究表明，低亲和力系统位于近端小管曲部(S1，S2)，而高亲和力转运系统位于近端小管直部(S3)。后者转运体最大转运速率比较低，而且对氨基酸的吸收可以被其他二碱基氨基酸竞争抑制。而低亲和力转运体具有更大的容量，而且仅被精氨酸竞争抑制。此外，只有高亲和力转运体是钠依赖性。这两种转运体在正常胱氨酸负荷下对胱氨酸的重吸收作用相当。经典胱氨酸尿症(I型)是由于肠上皮和肾小管上皮细胞缺乏低能高亲和力转运体引起，其他阳离子氨基酸同样共享这一转运通道。
二、胱氨酸尿症的分型
典型的胱氨酸尿是隐性遗传，年，Harris等人发现胱氨酸尿症的遗传学远比这复杂。通过测量患者父母的胱氨酸排泄量，他们发现具有两种遗传方式：完全隐性遗传，这一类型中，父母的胱氨酸排泄量正常；显性遗传，父母的胱氨酸排泄量高于正常值。另外一些学者发现，在一些患者中存在小肠吸收胱氨酸障碍，这揭示可以有三种胱氨酸表型。目前，临床上最方便的分类仍是Rosenberg于年基于杂合子基因变异对胱氨酸排泄量的影响。这样，根据患者父母的胱氨酸排泄量可以分为：
I型(隐性)：胱氨酸umol/g.cr；(24mg/g)
II型(显性)胱氨酸0umol/g.cr；(mg/g)
III型(部分显性)：胱氨酸为-0umol/g.cr；(24-mg/g)
但这种分型不能与目前的分子分析很好的联系，所以目前主要分为I型和非I型（临床分为II型和III型）胱氨酸尿症。I型和非I型杂合子主要区别在于尿中胱氨酸以及其他二硫基氨基酸的浓度，I型杂合子非活动期尿胱氨酸浓度正常，而非I型杂合子浓度较高，其中，II型更远高于III型浓度。
三、遗传学基础
近二十年来，已经有许多哺乳动物细胞膜转运系统被确认。II型膜糖蛋白rBAT的确认和克隆是我们理解胱氨酸尿症分子基础的突破口。当rBAT被确认后，对其氨基酸结构的研究显示，这种II型膜糖蛋白包含细胞内的N端和细胞外的C端、2到4个跨膜区域和大量的胞质尾区（如指跨膜蛋白的胞内小区）。但是后来的研究表明，它只有一个跨膜区（图26）。rBAT的结构作为转运分子并不适合，相反比较适合作为多跨膜转运蛋白。它能为氨基酸通过细胞膜提供极性环境，此外，在COS－7细胞内rBAT并不引起氨基酸转运。由上看来，rBAT只是作为转运激活物或协同转运体，在胱氨酸转运系统中仍涉及其他转运分子。
表;胱氨酸尿症的分类：基本-表型关系与分子遗传学
Harris
完全隐性
不完全隐性
Rosenberg
I型
II型
III型
分子
I型
非I型
尿胱氨酸
纯合子
升高
杂合子
正常
非常高(10倍)
升高(2倍)
口服胱氨酸后血浆浓度
无变化
无变化
升高
肠道转运体
(纯合子)
缺失
缺失
减少
蛋白
rBAT
b0,+AT(BAT1)
氨基酸转运系统
纯合子
B0,+
b0,+
杂合子
rBAT/b0,+AT
rBAT/b0,+AT
近端肾小管的位置
S3S1，S2
直部
S1，S2S3
曲部
转运体特性
高亲和力、低容量
低亲和力、高容量
基因
SLC3A1
SLC7A9
染色体
2p16.3-p21
19q13.1
变异数目
60
35
临床症状
纯合子
有症状
大部分有症状(90%)
杂合子
无症状
少数有症状(13%)
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